DESCRIZIONE BASATA SU UN ARTICOLO SCIENTIFICO PUBBLICATO SULLA RIVISTA JAMA NEL MAGGIO 2026

Che cos'è la SLA?

DETTAGLIO

Introduzione 

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è un disturbo neurodegenerativo ad esordio in età adulta caratterizzato da progressiva debolezza muscolare dovuta alla degenerazione sia dei motoneuroni superiori (UMN) nel cervello sia dei motoneuroni inferiori (LMN) nel tronco encefalico e nel midollo spinale. La malattia è fatale nella maggior parte dei pazienti entro 3-5 anni dalla diagnosi. La SLA è anche chiamata malattia di Lou Gehrig negli Stati Uniti e Malattia Del Motoneurone in paesi come l'Inghilterra o l'Ausrailia. La malattia rappresenta una diagnosi estremamente sfidante per i pazienti e le famiglie a causa della natura progressiva della condizione e della mancanza di terapie altamente efficaci.

Presentazione della SLA

Epidemiologia e Fattori di Rischio

La sclerosi laterale amiotrofica è la malattia del motoneurone più comune negli adulti e la terza malattia neurodegenerativa più comune al mondo. L'incidenza globale annuale è di 1,5-2,5 casi per 100.000 individui e la prevalenza è di 4-6 casi per 100.000. In Italia, circa 7.000 persone hanno la SLA e la sua incidenza è aumentata di circa il 13% dal 1990 al 2021. L'incidenza della SLA aumenta dopo i 40 anni e raggiunge il picco tra i 55 e i 75 anni. Il rapporto maschi/femmine è di circa 1,2:1 - 1,5:1 per la SLA sporadica (sSLA) e 1:1 per la SLA familiare (fSLA), che ha un'eredità autosomica dominante. Oltre ai fattori di rischio legati all'età avanzata, al sesso maschile e alla storia familiare, le persone con esperienza militare hanno tassi più elevati di SLA per ragioni non chiare.

Presentazione Clinica

Il sintomo più tipico della SLA è la debolezza muscolare focale, inizialmente in genere unilaterale, che si diffonde ad altri gruppi muscolari nel tempo (Tabella 1). Circa il 60%-65% dei pazienti presenta una debolezza che ha origine nei muscoli degli arti superiori o inferiori, manifestandosi spesso come debolezza della mano o caduta del piede. Il venti-venticinque percento dei pazienti presenta un esordio bulbare, caratterizzato da debolezza dei muscoli della lingua, faringei e facciali, che causa difficoltà di linguaggio e deglutizione. Il cinque-dieci percento dei pazienti si presenta con debolezza nei muscoli addominali o del tronco, associata a una postura curva, e circa l'1%-5% si presenta con insufficienza respiratoria. Tipicamente, la SLA causa una debolezza che si diffonde in tutto il corpo nel corso di mesi o anni.

Risultati dell'Esame Obiettivo

I pazienti con SLA presentano un coinvolgimento sia degli UMN che dei LMN. Le caratteristiche del coinvolgimento degli UMN includono il rallentamento dei movimenti fini e abili (come il picchiettamento rapido delle dita o del piede), l'aumento del tono muscolare, la spasticità muscolare e i riflessi patologici, inclusi l'iperriflessia e il riflesso mandibolare. Le caratteristiche del coinvolgimento dei LMN includono debolezza del muscolo coinvolto, atrofia muscolare, fascicolazioni, diminuzione del tono muscolare, flaccidità e iporiflessia. Le varianti della SLA includono l'atrofia muscolare progressiva (caratterizzata da disfunzione dei LMN) e la sclerosi laterale primaria (caratterizzata da disfunzione degli UMN) (Tabella 1).

Altre Caratteristiche della SLA

Alla diagnosi, circa il 10%-15% dei pazienti presenta evidenze di disfunzione cognitiva e comportamentale, come socialità inappropriata, apatia o deterioramento del linguaggio, e soddisfa i criteri diagnostici per la demenza frontotemporale. Se vengono eseguiti test neuropsicologici formali, una lieve disfunzione cognitiva e comportamentale può essere osservata in un massimo del 50% dei pazienti. Fino al 40% dei pazienti sviluppa labilità emotiva, definita sindrome pseudobulbare, correlata alla degenerazione neurologica degli UMN bulbari. La sindrome pseudobulbare è caratterizzata da episodi involontari, improvvisi e incontrollabili di riso o pianto che sono incongruenti con lo stato emotivo del paziente o con il contesto. Circa il 15%-30% dei pazienti presenta prove sottili di altre caratteristiche neurologiche alla diagnosi, come il parkinsonismo, la degenerazione cerebellare con atassia, lievi alterazioni sensoriali o disfunzioni autonomiche (Tabella 1). Tra il 50% e l'80% dei pazienti sperimenta affaticamento, perdita di peso, crampi muscolari, dolore articolare o muscolare, depressione e disturbi del sonno.

Diagnosi e Diagnosi Differenziale

Diagnosi di SLA

La SLA viene diagnosticata sulla base di criteri clinici. Le caratteristiche chiave sono la debolezza muscolare con caratteristiche miste UMN e LMN che coinvolgono progressivamente altre regioni del corpo e per le quali non esiste un'alternativa spiegazione. I test di laboratorio, la risonanza magnetica, i test elettrodiagnostici e altre valutazioni vengono ottenuti in base a sintomi e segni specifici (Tabella 2). I test di laboratorio tipici per escludere altre condizioni includono un pannello metabolico completo, emocromo completo, studi della funzione tiroidea, livello di creatinchinasi, velocità di eritrosedimentazione o livello di proteina C-reattiva, anticorpi antinucleo e fattore reumatoide, livello di vitamina B12, anticorpi anti-GM1 ed elettroforesi proteica sierica con immunofissazione (Tabella 2). I pazienti presentano in genere sintomi per circa 10-16 mesi prima della diagnosi di SLA.

I criteri diagnostici includono i criteri rivisti di El Escorial, i criteri di Awaji, i criteri di Airlie House e i criteri di Gold Coast. Recentemente sono stati sviluppati criteri diagnostici di consenso per la sclerosi laterale primaria, che è una variante pura UMN.

Test Elettrodiagnostici

I pazienti con sospetta SLA vengono in genere sottoposti a test elettrodiagnostici, composti da elettromiografia e studi di conduzione nervosa (Tabella 2). Per i pazienti con SLA, l'elettromiografia di solito dimostra denervazione attiva (fibrillazioni, onde positive e fascicolazioni) e reinnervazione cronica (potenziali di unità motoria volontaria ampi e lunghi) in molteplici regioni dell'asse neurale, comprese le regioni cervicale, toracica e lombare. I risultati degli studi di conduzione nervosa sono generalmente normali, tranne che per ampiezze ridotte della risposta motoria nelle regioni muscolari colpite. I test sono utili per escludere altre condizioni come la miastenia gravis o la neuropatia motoria multifocale.

Biomarcatori

Nessun biomarcatore attualmente disponibile è diagnostico di SLA. La proteina dei neurofilamenti a catena leggera (NfL) è un biomarcatore aspecifico di danno neuroassonale che risulta elevato in vari disturbi neurodegenerativi. Per la diagnosi di SLA, i livelli di NfL nel sangue hanno una sensibilità del 71% e una specificità dell'86%, mentre nel liquido cerebrospinale hanno una sensibilità dell'89% e una specificità del 96%. I livelli aumentano prima dell'esordio dei sintomi negli individui geneticamente predisposti.

Cause Genetiche della SLA

Il quindici percento dei pazienti presenta una storia familiare di SLA (fSLA) e l'85% presenta la forma sporadica (sSLA). Il settanta percento delle persone con fSLA presenta una singola variante genetica patogenetica causale, quasi tutte autosomiche dominanti (Tabella 3). Circa il 5%-10% dei pazienti inizialmente considerati affetti da sSLA viene riclassificato come fSLA dopo il test genetico. Le espansioni ripetute esanucleotidiche nel gene C9orf72 sono la variante genetica patogenetica più comune associata alla SLA nelle popolazioni europee (40% della fSLA e 8% della sSLA). Le varianti patogenetiche nel gene SOD1 sono la seconda causa più comune (12%-20% della fSLA e 1% della sSLA).

Fisiopatologia

Il principale reperto neuropatologico nel 97% dei pazienti con SLA è il dislocamento nucleare e l'aggregazione citoplasmatica della proteina TDP-43 nei motoneuroni e nelle cellule gliali del cervello e del midollo spinale. Il restante 3% dei pazienti presenta l'aggregazione delle proteine SOD1 e FUS. Nella SLA, la TDP-43 trasloca dalla sua posizione nucleare predominante, si accumula e si aggrega nel citoplasma, provocando un errato splicing di alcuni geni (es. STMN2, UNC13A), riducendo la salute assonale e compromettendo il rilascio di neurotrasmettitori.

Tabelle Dettagliate delle Presentazioni e delle Terapie